Record #290155 - DZNEPUB

DFG project G:(GEPRIS)559238677

LeishMove - Erforschung der Leishmanien-Faktoren, die die Streuung im Wirt regulieren

Coordinator	Dr. Tom Beneke
Grant period	2026 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)559238677

Note: Kutane (CL) und viszerale (VL) Leishmaniose sind vernachlässigte Tropenkrankheiten, verursacht durch Leishmanien, ein protozoischer Parasit, der zwischen motilen Promastigoten in Sandfliegen und unbeweglichen Amastigoten in Makrophagen wechselt. Die Symptome reichen von Hautläsionen (CL) bis zu lebensbedrohlichen systemischen Infektionen (VL). Neben parasitenunabhängigen Faktoren, die die Verbreitung von Leishmanien beeinflussen, zeigt die Fähigkeit von CL- und VL-Arten zur Hybridisierung und Änderung ihres Verhaltens, dass parasitäre Faktoren die Krankheitsausprägung bestimmen. Trotzdem haben CL- und VL-Arten hochgradig ähnliche Genome, was nahelegt, dass klinische Unterschiede eher durch Variationen in orthologen Genen als durch einzigartige Gene bedingt sind. Die Identifizierung dieser relevanten Orthologe ist jedoch durch mehrere Herausforderungen erschwert: begrenzte genetische Werkzeuge, fehlende funktionelle Annotationen für viele Leishmanien-Gene und Unklarheit darüber, ob sich der Parasit als intra- oder extrazelluläre Amastigoten oder Promastigoten im Körper verbreitet. Daten meiner unabhängigen Nachwuchsgruppe zeigen, dass Leishmanien-Arten die Migration und Aktin-Dynamik von Makrophagen auf spezifische Weise manipulieren, während die Beweglichkeit der Parasiten weniger relevant erscheint. Diese Ergebnisse stützen ein Modell, bei dem Leishmanien die Wirtszellmigration kontrollieren, um ihre Verbreitung zu organisieren. Zusätzlich hat meine Gruppe eine CRISPR-basierte Loss-of-Function (LoF)-Screening-Technologie entwickelt, mit der parasitäre Gene, die an der Verbreitung beteiligt sind, genomweit identifiziert werden können – ein Ansatz, der in der Leishmanien-Forschung bislang nicht möglich war. In diesem Projekt möchte ich die von meiner Arbeitsgruppe neu entwickelten Ansätze benutzen um genetische und mechanistische Prozesse zu erforschen, durch die Leishmanien ihren Wirt manipulieren und sich im Säugetier verbreiten. In drei Arbeitspaketen werden wir (1) untersuchen, wie Leishmanien die Aktin-Dynamik von Makrophagen beeinflussen, um deren Migration zu steuern, und testen ob parasiteninduzierte mechanische Kräfte eine Rolle spielen. Mithilfe der intravitalen Mikroskopie wollen wir zudem prüfen, ob Leishmanien die Makrophagenmigration in vivo steuern. Außerdem werden wir (2) genomweite LoF-Leishmanien-Bibliotheken nutzen, um parasitäre Gene zu identifizieren, die an der Aktin-Modulation in vitro und der Verbreitung im Wirt in vivo beteiligt sind. Schlussenedlich werden wir (3) die Mechanismen der Verbreitung und die klinische Relevanz dieser identifizierten Faktoren untersuchen, indem wir ihre Auswirkungen auf Genexpression, Makrophagenverhalten und ihre Bedeutung in klinischen VL- und CL-Isolaten analysieren. Diese Forschung wird unser Verständnis der Leishmanien-Verbreitung im Wirt vertiefen und neue therapeutische Strategien zur Verhinderung ihrer Ausbreitung im Körper aufzeigen.

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Record created 2026-10-07, last modified 2026-10-07

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