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TI  - Domain mapping of disease mutations reveals pathogenic SORL1 variants in Alzheimer's disease.
JO  - Molecular neurodegeneration
VL  - 20
IS  - 1
SN  - 1750-1326
CY  - London
PB  - Biomed Central
M1  - DZNE-2025-01340
SP  - 122
PY  - 2025
AB  - Protein truncating variants (PTVs) in SORL1 are observed almost exclusively in Alzheimer’s Disease (AD) cases, but the effect of rare SORL1 missense variants is unclear.To identify high-priority missense variants (HPVs), we applied ‘domain mapping of disease mutations’ for the 637 unique coding SORL1 variants detected in 18,959 AD-cases and 21,893 non-demented controls.In this sample, PTVs and HPVs associated with respectively a 35- and 10-fold increased risk of early onset AD and 17- and 6-fold increased risk of overall AD. The median age at onset (AAO) of PTV- and HPV-carriers was 62 and 64 years, and APOE-genotype contributed to AAO-variability. The median AAO of PTV- and HPV-carriers is  8–10 years earlier than wild-type SORL1 carriers, matched for APOE-genotype. Specific HPVs are highly penetrant and lead to earlier AAOs than PTVs, suggesting possible dominant negative effects.Our results justify a debate on whether HPV carriers should be considered for clinical counseling.The online version contains supplementary material available at 10.1186/s13024-025-00907-z.
KW  - Age at onset (Other)
KW  - Alzforum mutation database (Other)
KW  - Alzheimer’s disease (Other)
KW  - Disease risk (Other)
KW  - Domain-mapping disease-mutations (Other)
KW  - Genetics (Other)
KW  - Penetrance (Other)
KW  - Rare variants (Other)
KW  - SORL1 (Other)
KW  - SORLA (Other)
LB  - PUB:(DE-HGF)16
C6  - pmid:41327266
C2  - pmc:PMC12667055
DO  - DOI:10.1186/s13024-025-00907-z
UR  - https://pub.dzne.de/record/282580
ER  -