Journal Article

DZNE-2020-06072

http://join2-wiki.gsi.de/foswiki/pub/Main/Artwork/join2_logo100x88.png Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity.

Turcot, V. ; Lu, Y. ; Highland, H. M. ; Schurmann, C. ; Justice, A. E. ; Fine, R. S. ; Bradfield, J. P. ; Esko, T. ; Giri, A. ; Graff, M. ; Guo, X. ; Hendricks, A. E. ; Karaderi, T. ; Lempradl, A. ; Locke, A. E. ; Mahajan, A. ; Marouli, E. ; Sivapalaratnam, S. ; Young, K. L. ; Alfred, T. ; Feitosa, M. F. ; Masca, N. G. D. ; Manning, A. K. ; Medina-Gomez, C. ; Mudgal, P. ; Ng, M. C. Y. ; Reiner, A. P. ; Vedantam, S. ; Willems, S. M. ; Winkler, T. W. ; Abecasis, G. ; Aben, K. K. ; Alam, D. S. ; Alharthi, S. E. ; Allison, M. ; Amouyel, P. ; Asselbergs, F. W. ; Auer, P. L. ; Balkau, B. ; Bang, L. E. ; Barroso, I. ; Bastarache, L. ; Benn, M. ; Bergmann, S. ; Bielak, L. F. ; Blüher, M. ; Boehnke, M. ; Boeing, H. ; Boerwinkle, E. ; Böger, C. A. ; Bork-Jensen, J. ; Bots, M. L. ; Bottinger, E. P. ; Bowden, D. W. ; Brandslund, I. ; Breen, G. ; Brilliant, M. H. ; Broer, L. ; Brumat, M. ; Burt, A. A. ; Butterworth, A. S. ; Campbell, P. T. ; Cappellani, S. ; Carey, D. J. ; Catamo, E. ; Caulfield, M. J. ; Chambers, J. C. ; Chasman, D. I. ; Chen, Y. I. ; Chowdhury, R. ; Christensen, C. ; Chu, A. Y. ; Cocca, M. ; Collins, F. S. ; Cook, J. P. ; Corley, J. ; Corominas Galbany, J. ; Cox, A. J. ; Crosslin, D. S. ; Cuellar-Partida, G. ; D'Eustacchio, A. ; Danesh, J. ; Davies, G. ; Bakker, P. I. W. ; Groot, M. C. H. ; Mutsert, R. ; Deary, I. J. ; Dedoussis, G. ; Demerath, E. W. ; Heijer, M. ; Hollander, A. I. ; Ruijter, H. M. ; Dennis, J. G. ; Denny, J. C. ; Di Angelantonio, E. ; Drenos, F. ; Du, M. ; Dubé, M.-P. ; Dunning, A. M. ; Easton, D. F. ; Edwards, T. L. ; Ellinghaus, D. ; Ellinor, P. T. ; Elliott, P. ; Evangelou, E. ; Farmaki, A.-E. ; Farooqi, I. S. ; Faul, J. D. ; Fauser, S. ; Feng, S. ; Ferrannini, E. ; Ferrieres, J. ; Florez, J. C. ; Ford, I. ; Fornage, M. ; Franco, O. H. ; Franke, A. ; Franks, P. W. ; Friedrich, N. ; Frikke-Schmidt, R. ; Galesloot, T. E. ; Gan, W. ; Gandin, I. ; Gasparini, P. ; Gibson, J. ; Giedraitis, V. ; Gjesing, A. P. ; Gordon-Larsen, P. ; Gorski, M. ; Grabe, H.-J.DZNE* ; Grant, S. F. A. ; Grarup, N. ; Griffiths, H. L. ; Grove, M. L. ; Gudnason, V. ; Gustafsson, S. ; Haessler, J. ; Hakonarson, H. ; Hammerschlag, A. R. ; Hansen, T. ; Harris, K. M. ; Harris, T. B. ; Hattersley, A. T. ; Have, C. T. ; Hayward, C. ; He, L. ; Heard-Costa, N. L. ; Heath, A. C. ; Heid, I. M. ; Helgeland, Ø. ; Hernesniemi, J. ; Hewitt, A. W. ; Holmen, O. L. ; Hovingh, G. K. ; Howson, J. M. M. ; Hu, Y. ; Huang, P. L. ; Huffman, J. E. ; Ikram, M. A. ; Ingelsson, E. ; Jackson, A. U. ; Jansson, J.-H. ; Jarvik, G. P. ; Jensen, G. B. ; Jia, Y. ; Johansson, S. ; Jørgensen, M. E. ; Jørgensen, T. ; Jukema, J. W. ; Kahali, B. ; Kahn, R. S. ; Kähönen, M. ; Kamstrup, P. R. ; Kanoni, S. ; Kaprio, J. ; Karaleftheri, M. ; Kardia, S. L. R. ; Karpe, F. ; Kathiresan, S. ; Kee, F. ; Kiemeney, L. A. ; Kim, E. ; Kitajima, H. ; Komulainen, P. ; Kooner, J. S. ; Kooperberg, C. ; Korhonen, T. ; Kovacs, P. ; Kuivaniemi, H. ; Kutalik, Z. ; Kuulasmaa, K. ; Kuusisto, J. ; Laakso, M. ; Lakka, T. A. ; Lamparter, D. ; Lange, E. M. ; Lange, L. A. ; Langenberg, C. ; Larson, E. B. ; Lee, N. R. ; Lehtimäki, T. ; Lewis, C. E. ; Li, H. ; Li, J. ; Li-Gao, R. ; Lin, H. ; Lin, K.-H. ; Lin, L.-A. ; Lin, X. ; Lind, L. ; Lindström, J. ; Linneberg, A. ; Liu, C.-T. ; Liu, D. J. ; Liu, Y. ; Lo, K. S. ; Lophatananon, A. ; Lotery, A. J. ; Loukola, A. ; Luan, J. ; Lubitz, S. A. ; Lyytikäinen, L.-P. ; Männistö, S. ; Marenne, G. ; Mazul, A. L. ; McCarthy, M. I. ; McKean-Cowdin, R. ; Medland, S. E. ; Meidtner, K. ; Milani, L. ; Mistry, V. ; Mitchell, P. ; Mohlke, K. L. ; Moilanen, L. ; Moitry, M. ; Montgomery, G. W. ; Mook-Kanamori, D. O. ; Moore, C. ; Mori, T. A. ; Morris, A. D. ; Morris, A. P. ; Müller-Nurasyid, M. ; Munroe, P. B. ; Nalls, M. A. ; Narisu, N. ; Nelson, C. P. ; Neville, M. ; Nielsen, S. F. ; Nikus, K. ; Njølstad, P. R. ; Nordestgaard, B. G. ; Nyholt, D. R. ; O'Connel, J. R. ; O'Donoghue, M. L. ; Olde Loohuis, L. M. ; Ophoff, R. A. ; Owen, K. R. ; Packard, C. J. ; Padmanabhan, S. ; Palmer, C. N. A. ; Palmer, N. D. ; Pasterkamp, G. ; Patel, A. P. ; Pattie, A. ; Pedersen, O. ; Peissig, P. L. ; Peloso, G. M. ; Pennell, C. E. ; Perola, M. ; Perry, J. A. ; Perry, J. R. B. ; Pers, T. H. ; Person, T. N. ; Peters, A. ; Petersen, E. R. B. ; Peyser, P. A. ; Pirie, A. ; Polasek, O. ; Polderman, T. J. ; Puolijoki, H. ; Raitakari, O. T. ; Rasheed, A. ; Rauramaa, R. ; Reilly, D. F. ; Renström, F. ; Rheinberger, M. ; Ridker, P. M. ; Rioux, J. D. ; Rivas, M. A. ; Roberts, D. J. ; Robertson, N. R. ; Robino, A. ; Rolandsson, O. ; Rudan, I. ; Ruth, K. S. ; Saleheen, D. ; Salomaa, V. ; Samani, N. J. ; Sapkota, Y. ; Sattar, N. ; Schoen, R. E. ; Schreiner, P. J. ; Schulze, M. B. ; Scott, R. A. ; Segura-Lepe, M. P. ; Shah, S. H. ; Sheu, W. H. ; Sim, X. ; Slater, A. J. ; Small, K. S. ; Smith, A. V. ; Southam, L. ; Spector, T. D. ; Speliotes, E. K. ; Starr, J. M. ; Stefansson, K. ; Steinthorsdottir, V. ; Stirrups, K. E. ; Strauch, K. ; Stringham, H. M. ; Stumvoll, M. ; Sun, L. ; Surendran, P. ; Swift, A. J. ; Tada, H. ; Tansey, K. E. ; Tardif, J.-C. ; Taylor, K. D. ; Teumer, A. ; Thompson, D. J. ; Thorleifsson, G. ; Thorsteinsdottir, U. ; Thuesen, B. H. ; Tönjes, A. ; Tromp, G. ; Trompet, S. ; Tsafantakis, E. ; Tuomilehto, J. ; Tybjaerg-Hansen, A. ; Tyrer, J. P. ; Uher, R. ; Uitterlinden, A. G. ; Uusitupa, M. ; Laan, S. W. ; Duijn, C. M. ; Leeuwen, N. ; van Setten, J. ; Vanhala, M. ; Varbo, A. ; Varga, T. V. ; Varma, R. ; Velez Edwards, D. R. ; Vermeulen, S. H. ; Veronesi, G. ; Vestergaard, H. ; Vitart, V. ; Vogt, T. F. ; Völker, U. ; Vuckovic, D. ; Wagenknecht, L. E. ; Walker, M. ; Wallentin, L. ; Wang, F. ; Wang, C. A. ; Wang, S. ; Wang, Y. ; Ware, E. B. ; Wareham, N. J. ; Warren, H. R. ; Waterworth, D. M. ; Wessel, J. ; White, H. D. ; Willer, C. J. ; Wilson, J. G. ; Witte, D. R. ; Wood, A. R. ; Wu, Y. ; Yaghootkar, H. ; Yao, J. ; Yao, P. ; Yerges-Armstrong, L. M. ; Young, R. ; Zeggini, E. ; Zhan, X. ; Zhang, W. ; Zhao, J. H. ; Zhao, W. ; Zhao, W. ; Zhou, W. ; Zondervan, K. T. ; Consortium, C. E. ; Consortium, E.-C. ; Consortium, E. ; Consortium, G. L. G. ; Consortium, G. G. ; Consortium, E. I. ; Study, I. ; Consortium, R. ; Consortium, T.-G. ; Investigators, M. ; Group, U. S. S. ; Rotter, J. I. ; Pospisilik, J. A. ; Rivadeneira, F. ; Borecki, I. B. ; Deloukas, P. ; Frayling, T. M. ; Lettre, G. ; North, K. E. ; Lindgren, C. M. ; Hirschhorn, J. N. ; Loos, R. J. F. (Corresponding author)

2018
Macmillan Publishers Limited, part of Springer Nature London

This record in other databases:    

Please use a persistent id in citations: doi:10.1038/s41588-017-0011-x

Abstract: Genome-wide association studies (GWAS) have identified >250 loci for body mass index (BMI), implicating pathways related to neuronal biology. Most GWAS loci represent clusters of common, noncoding variants from which pinpointing causal genes remains challenging. Here we combined data from 718,734 individuals to discover rare and low-frequency (minor allele frequency (MAF) < 5%) coding variants associated with BMI. We identified 14 coding variants in 13 genes, of which 8 variants were in genes (ZBTB7B, ACHE, RAPGEF3, RAB21, ZFHX3, ENTPD6, ZFR2 and ZNF169) newly implicated in human obesity, 2 variants were in genes (MC4R and KSR2) previously observed to be mutated in extreme obesity and 2 variants were in GIPR. The effect sizes of rare variants are ~10 times larger than those of common variants, with the largest effect observed in carriers of an MC4R mutation introducing a stop codon (p.Tyr35Ter, MAF = 0.01%), who weighed ~7 kg more than non-carriers. Pathway analyses based on the variants associated with BMI confirm enrichment of neuronal genes and provide new evidence for adipocyte and energy expenditure biology, widening the potential of genetically supported therapeutic targets in obesity.

Keyword(s): Adult (MeSH) ; Animals (MeSH) ; Body Mass Index (MeSH) ; Drosophila: genetics (MeSH) ; Energy Intake: genetics (MeSH) ; Energy Metabolism: genetics (MeSH) ; Female (MeSH) ; Gene Frequency (MeSH) ; Genetic Variation (MeSH) ; Humans (MeSH) ; Male (MeSH) ; Obesity: genetics (MeSH) ; Proteins: genetics (MeSH) ; Syndrome (MeSH) ; Proteins

---

Contributing Institute(s):

1. Biomarkers of Dementia in the General Population (AG Grabe)

Research Program(s):

1. 344 - Clinical and Health Care Research (POF3-344) (POF3-344)

Appears in the scientific report 2018

---

Database coverage:
; BIOSIS Previews ; Clarivate Analytics Master Journal List ; Current Contents - Life Sciences ; Ebsco Academic Search ; IF >= 40 ; JCR ; Nationallizenz ; SCOPUS ; Web of Science Core Collection

---

---

Linked articles:

http://join2-wiki.gsi.de/foswiki/pub/Main/Artwork/join2_logo100x88.png Journal Article (Erratum/Correction) Turcot, V. ; Lu, Y. ; Highland, H. M. ; et al
Publisher Correction: Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity.
Nature genetics 51(7), 1191-1192 (2019) [10.1038/s41588-019-0447-2]2019   Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

http://join2-wiki.gsi.de/foswiki/pub/Main/Artwork/join2_logo100x88.png Journal Article (Erratum/Correction) Turcot, V. ; Lu, Y. ; Highland, H. M. ; et al
Publisher Correction: Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity.
Nature genetics 50(5), 765 - 766 (2018) [10.1038/s41588-018-0050-y]2018   Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

http://join2-wiki.gsi.de/foswiki/pub/Main/Artwork/join2_logo100x88.png Journal Article (Erratum/Correction) Turcot, V. ; Lu, Y. ; Highland, H. M. ; et al
Publisher Correction: Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity.
Nature genetics 50(5), 766 - 767 (2018) [10.1038/s41588-018-0082-3]2018   Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

---