Journal Article

DZNE-2026-00809

http://join2-wiki.gsi.de/foswiki/pub/Main/Artwork/join2_logo100x88.png Multi‐Targeting Makrozyklische Peptide als Nanomolare Inhibitoren der Selbst‐ und Kreuznukleation der Amyloiden Selbstassemblierung von α‐Synuclein

Hornung, S. ; Vogl, D. P. ; Naltsas, D. ; Volta, B. D. ; Ballmann, M. ; Marcon, B. ; Syed, M. M. K. ; Wu, Y.DZNE* ; Spanopoulou, A. ; Feederle, R.DZNE* ; Heidrich, L. ; Bernhagen, J. ; Koeglsperger, T.DZNE* ; Höglinger, G. U.DZNE* ; Rammes, G. ; Lashuel, H. A. ; Kapurniotu, A.

2025
Wiley-VCH Weinheim

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Please use a persistent id in citations: doi:10.1002/ange.202422834

Abstract: Die amyloide Selbstassemblierung von α-Synuclein (αSyn) wird mit der Pathogenese der Parkinson-Krankheit (PD) in Verbindung gebracht. Typ 2 Diabetes (T2D) hat sich kürzlich als Risikofaktor für PD herausgestellt. Kreuzinteraktionen zwischen den amyloidogenen Proteinen der beiden Erkrankungen könnten eine molekulare Verbindung darstellen. Tatsächlich können Fibrillen des Inselamyloid-Polypeptids (IAPP) bei T2D als Nukleus für die Amyloidbildung von αSyn fungieren. Auch wurde berichtet, dass αSyn und IAPP in Gehirnen von PD-Patienten co-lokalisieren. Daher könnte die Hemmung sowohl der selbst- als auch der IAPP-vermittelten Kreuznukleation der αSyn-Amyloidbildung möglicherweise mit der PD-Pathogenese interferieren. In dieser Studie zeigen wir, dass makrozyklische Peptide, die IAPP-Selbst- und Kreuzinteraktionsstellen nachahmen und sich zuvor als Inhibitoren der Amyloidogenese des IAPP und/oder des Amyloid-β-Peptids Aβ40(42) der Alzheimer-Krankheit (AD) erwiesen haben, auch nanomolare Inhibitoren der selbst- bzw. der IAPP-nukleierten Amyloidogenese von αSyn sind. Ihre Anti-Amyloid-Wirkung wird durch ihre Bindung mit nanomolarer Affinität an drei αSyn-Regionen vermittelt. Letztere werden als Schlüsselregionen sowohl für die αSyn-Selbstassemblierung als auch für seine Kreuzwechselwirkungen mit IAPP identifiziert. Darüber hinaus zeigen wir, dass diese Peptide auch die Aβ42-vermittelte Kreuznukleation der αSyn-Amyloidogenese hemmen können. Auf der Basis ihres breiten Anti-Amyloid-Wirkspektrums und zusätzlicher wirkstoffähnlicher Eigenschaften, stellen diese Peptide Leitstrukturen für multifunktionale Anti-Amyloid-Wirkstoffe bei PD, T2D, AD und deren Komorbiditäten dar. Darüber hinaus sind die identifizierten αSyn-Schlüsselsegmente wertvolle Ziele für neuartige, an mehreren αSyn-Stellen angreifende Amyloidinhibitoren bei PD und verwandten Synucleinopathien.

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Contributing Institute(s):

1. Translational Brain Research (AG Herms)
2. Antibody Production (AG Feederle)
3. Clinical Research (Munich) (Clinical Research (Munich))

Research Program(s):

1. 352 - Disease Mechanisms (POF4-352) (POF4-352)
2. 899 - ohne Topic (POF4-899) (POF4-899)
3. 353 - Clinical and Health Care Research (POF4-353) (POF4-353)

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Database coverage:
; ; ; DEAL Wiley ; Ebsco Academic Search ; Nationallizenz ; SCOPUS

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